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Une nouvelle découverte pourrait aider à éliminer les bactéries résistantes aux médicaments

Les scientifiques ont trouvé une nouvelle façon de tuer les bactéries résistantes aux antibiotiques. La nouvelle approche désarme leur mécanisme de défense naturel, rendant les antibiotiques existants plus mortels.

L’étude, menée dans des boîtes de laboratoire et des souris, offre une stratégie prometteuse pour éliminer les super-bactéries sans avoir besoin de fabriquer de nouvelles antibiotiques.

« Vous voulez rendre les antibiotiques déjà existants avec de bons profils de sécurité plus puissants », et avec l’aide de quelques nouveaux produits chimiques, l’équipe de recherche a fait exactement cela, a déclaré l’auteur principal Evgeny Nudler, professeur de biochimie à l’Université de New York Grossman School of Medicine et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.

Dans la nouvelle étude, publiée jeudi 10 juin dans la revue La science, l’équipe a visé Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa, deux bactéries qui présentent une résistance généralisée à de multiples médicaments et se classent parmi les principales causes d’infections nosocomiales. Ces bactéries s’appuient sur une enzyme appelée cystathionine gamma-lyase (CSE) pour contrer les effets toxiques des antibiotiques bactéricides, des médicaments qui tuent les bactéries plutôt que de simplement ralentir leur croissance.

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Plus précisément, l’enzyme produit du sulfure d’hydrogène, un composé qui protège les bactéries du stress oxydatif ou d’une accumulation de radicaux libres. L’équipe a donc passé au crible plus de 3 millions de petites molécules pour trouver des produits chimiques qui bloqueraient le CSE sans interagir avec les cellules de mammifères, et ils ont trouvé trois candidats solides.

Dans les boîtes de laboratoire, les nouvelles molécules ont rendu les antibiotiques bactéricides deux à 15 fois plus puissants contre les microbes, selon l’antibiotique utilisé et la souche bactérienne ciblée. L’une des petites molécules a également amélioré la survie des souris traitées aux antibiotiques qui avaient été infectées par soit S. aureus ou alors P. aeruginosa.

Étant donné que l’étude a été menée sur des rongeurs en laboratoire, « passer à un système humain est, vous savez, la prochaine étape importante », a déclaré Thien-Fah Mah, professeur et directeur du programme d’études supérieures en microbiologie de l’Université d’Ottawa. qui n’a pas participé à la recherche. Et, comme pour toute nouvelle molécule similaire à un médicament, d’autres études seront nécessaires pour déterminer quelle dose et quelle voie d’administration seraient les plus sûres et les plus efficaces chez l’homme, a déclaré Mah à 45Secondes.fr.

Mais étant donné que la plupart des espèces bactériennes utilisent cette tactique de défense, viser la production de sulfure d’hydrogène pourrait être un « véritable changeur de jeu » dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques, a écrit Mah dans un commentaire, également publié le 10 juin dans le journal. La science.

Longue route vers la découverte

La route vers l’étude actuelle a commencé il y a des années, lorsqu’un rapport de 2007 dans la revue Cellule a introduit l’idée que tous les antibiotiques bactéricides pourraient déclencher la mort cellulaire de la même manière, a déclaré Mah. « À ce stade … cela a en quelque sorte fait sauter le couvercle de ce que nous pensions tous », car chaque classe d’antibiotiques bactéricides cible différentes parties de la cellule bactérienne, il est donc contre-intuitif de penser qu’ils fonctionnent de la même manière pour finalement tuer microbes, dit-elle.

Par exemple, certains médicaments bactéricides ciblent un paroi externe de la cellule, tandis que d’autres perturbent son protéine-construction d’usine, le ribosome. Mais l’article de 2007 suggérait qu’après avoir atteint leurs cibles principales, tous ces médicaments déclenchent un effet secondaire commun : ils poussent les bactéries à produire des « espèces réactives de l’oxygène », également connues sous le nom de radicaux libres, des boules de destruction moléculaire hautement réactives qui peuvent sérieusement endommager l’ADN et protéines s’il n’est pas désamorcé rapidement.

À la suite de ces travaux, Nudler et ses collègues ont découvert l’un des mécanismes de défense naturels des bactéries contre les espèces réactives de l’oxygène : le sulfure d’hydrogène. Selon leur rapport, publié en 2011 dans la revue La science, l’équipe a parcouru les génomes de centaines de bactéries et a découvert qu’elles partageaient des gènes ce code pour les enzymes produisant du sulfure d’hydrogène, avec S. aureus et P. aeruginosa utilisant principalement le CSE. Ils ont rapporté que le sulfure d’hydrogène stimulait la production d’enzymes antioxydantes dans les bactéries, qui transforment les radicaux libres en molécules non toxiques, tout en supprimant également la production d’espèces réactives de l’oxygène.

Ils ont également découvert que la suppression ou la désactivation des enzymes dans les bactéries les rendait « très sensibles » à un large éventail d’antibiotiques. Ces bactéries sensibilisées sont mortes du stress oxydatif causé par une accumulation d’espèces réactives de l’oxygène. À ce stade, l’équipe voulait trouver des « inhibiteurs » qui pourraient lier et désactiver les enzymes bactériennes chez une personne infectée.

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« Si nous combinions ces inhibiteurs avec des antibiotiques … nous pourrions rendre ces antibiotiques plus puissants », a déclaré Nudler à 45Secondes.fr. Cependant, « il était très difficile de trouver ces inhibiteurs ciblant ces enzymes spécifiques aux bactéries », a-t-il noté.

Les cellules de mammifères produisent également du sulfure d’hydrogène, ce qui signifie que les cellules humaines dépendent également du composé ; chez l’homme, le sulfure d’hydrogène agit comme une molécule de signalisation et interagit avec de nombreux tissus, du cerveau au muscle lisse. Les cellules humaines et les cellules bactériennes utilisent le CSE pour fabriquer du sulfure d’hydrogène, mais le CSE humain et bactérien se présente sous des saveurs légèrement différentes. L’équipe voulait trouver des molécules qui montreraient une forte préférence pour le CSE bactérien, à la fois pour s’assurer que les produits chimiques seraient puissants contre les bactéries et pour éviter tout effet secondaire involontaire sur les cellules de mammifères.

Pour ce faire, ils ont étudié de manière approfondie la structure des versions humaines, bactériennes et autres du CSE afin de trouver une cible attrayante sur laquelle leurs molécules pourraient s’accrocher. En fin de compte, ils ont trouvé une « belle poche » sur le CSE bactérien dans laquelle une petite molécule pourrait se glisser et modifier l’activité de l’enzyme, a déclaré Nudler.

« Ce qu’ils ont fait, c’est qu’ils ont en fait identifié quelque chose qui est unique à l’enzyme bactérienne et qui n’est pas présent dans l’enzyme humaine … c’est donc spécifique aux bactéries », a déclaré Mah. Ayant trouvé une cible à viser, l’équipe s’est mise au travail pour fabriquer leurs armes. Ils ont effectué un criblage virtuel d’environ 3,2 millions de petites molécules disponibles dans le commerce pour déterminer celles qui s’adapteraient à la poche de leur choix. Trois se sont démarqués comme des choix prometteurs et se sont qualifiés pour la prochaine série d’expériences.

En réduisant la production de sulfure d’hydrogène, les inhibiteurs ont non seulement renforcé les effets des antibiotiques contre les insectes, mais ont également supprimé un phénomène connu sous le nom de « tolérance bactérienne ».

Contrairement à la résistance aux antibiotiques, dans laquelle les bactéries évoluent de manière à les rendre moins sensibles aux médicaments, la tolérance décrit le moment où les bactéries ralentissent leur métabolisme face au stress et entrent dans un état quelque peu dormant. Dans cet état, les cellules cessent de se multiplier et réduisent leur consommation d’énergie. Étant donné que de nombreux antibiotiques agissent en provoquant un court-circuit des bactéries tout en se multipliant, la tolérance maintient les bactéries en vie jusqu’à ce que les antibiotiques disparaissent. Cela signifie que certaines cellules bactériennes peuvent persister même après qu’une personne infectée a terminé un traitement antibiotique complet, et si son système immunitaire n’est pas équipé pour faire face aux restes, une infection chronique peut s’installer, a déclaré Nudler.

Mais dans leurs expériences, les auteurs ont découvert que les inhibiteurs empêchaient de nombreuses bactéries de passer à cet état protecteur. « Nous démontrons clairement que le sulfure d’hydrogène a un impact énorme sur la tolérance », a déclaré Nudler. Actuellement, « il n’y a pas de médicament ciblant spécifiquement … ce phénomène de tolérance », a-t-il ajouté, suggérant que cela pourrait être une nouvelle voie de traitement.

Cela dit, « d’un point de vue mécaniste, il n’est pas encore tout à fait clair comment l’inhibition du sulfure d’hydrogène mène aux divers effets observés », a déclaré le Dr Dao Nguyen, professeur agrégé au département de microbiologie et d’immunologie de l’Université McGill à Montréal, qui n’a pas participé à l’étude. Faisant écho à ce sentiment, Nudler a noté que lui et ses collègues prévoyaient d’étudier plus avant le rôle du sulfure d’hydrogène dans la tolérance.

L’équipe doit également déterminer s’ils doivent modifier les molécules pour les rendre efficaces de manière optimale pour les humains, pas seulement pour les souris, et pour déterminer la meilleure voie d’administration, a déclaré Nguyen. « Si les inhibiteurs pouvaient être transformés en médicaments sûrs et efficaces, on pourrait imaginer qu’ils seraient utilisés en association avec les antibiotiques existants pour traiter (…) les infections chroniques où les antibiotiques actuels ne sont pas très efficaces », a-t-elle déclaré.

Publié à l’origine sur 45Secondes.fr.

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