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SARS-CoV-2 utilise une deuxième porte secrète dans les cellules

Sars Cov 2 Utilise Une Deuxième Porte Secrète Dans Les Cellules

Quand il s’agit de savoir comment le coronavirus envahit une cellule, il en faut trois pour danser le tango. La danse a commencé avec le récepteur ACE2, une protéine sur les cellules humaines qui permet au SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, d’entrer et d’infecter la cellule. Mais maintenant, entrez un nouveau partenaire de danse – une autre protéine – qui est présente sur les cellules humaines. Ce tango de trois protéines – deux humaines et une virale – améliore la capacité du SRAS-CoV-2 à pénétrer dans les cellules humaines, à se répliquer et à provoquer des maladies.

Le COVID-19 a paralysé les systèmes de soins de santé et les économies du monde entier. Des efforts extraordinaires sont en cours pour développer des vaccins et d’autres thérapies pour lutter contre ce virus. Mais pour que ces efforts réussissent, il est essentiel de comprendre comment le virus pénètre dans les cellules. À cette fin, dans deux articles publiés dans Science, deux équipes ont indépendamment découvert qu’une protéine appelée récepteur de la neuropiline-1 est une porte alternative pour que le SRAS-CoV-2 pénètre et infecte les cellules humaines. Il s’agit d’une avancée majeure et d’une surprise, car les scientifiques pensaient que la neuropiline-1 jouait un rôle en aidant les neurones à établir les connexions correctes et en aidant à la croissance des vaisseaux sanguins. Avant cette nouvelle recherche, personne ne soupçonnait que la neuropiline-1 pourrait être une porte pour que le SRAS-CoV-2 pénètre dans le système nerveux.

Mes collègues et moi avons été particulièrement intrigués par ces rapports, car en tant que neuroscientifiques qui étudient la manière dont les signaux de douleur sont déclenchés et transmis au cerveau, nous avons également sondé l’activité de la neuropiline-1. Dans un article récent, notre équipe a montré comment la neuropiline-1 est impliquée dans les signaux de la douleur et comment, lorsque le virus SARS-CoV-2 s’y fixe, il bloque la transmission de la douleur et soulage la douleur. Les nouveaux travaux montrent que la neuropiline-1 est une porte indépendante permettant au virus COVID-19 d’infecter les cellules. Cette découverte fournit des informations qui peuvent révéler des moyens de bloquer le virus.

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Neuropilin-1 aide le SRAS-CoV-2 à entrer

Une protéine appelée Spike qui se trouve sur la surface externe du SRAS-CoV-2 permet à ce virus de se fixer aux récepteurs protéiques des cellules humaines. Reconnaissant qu’un minuscule morceau de Spike était similaire aux régions de séquences de protéines humaines connues pour se lier aux récepteurs de la neuropiline, les deux équipes de recherche ont réalisé que la neuropiline-1 pouvait être essentielle pour infecter les cellules.

En utilisant une technique appelée cristallographie aux rayons X, qui permet aux chercheurs de voir la structure tridimensionnelle de la protéine Spike à une résolution d’atomes individuels, ainsi que d’autres approches biochimiques, James L. Daly de l’Université de Bristol et ses collègues ont montré que cette courte séquence de Spike attachée à la neuropiline-1.

Lors d’expériences en laboratoire, le virus SARS-CoV-2 a pu infecter moins de cellules humaines dépourvues de neuropiline-1.

Dans les cellules contenant à la fois les protéines ACE2 et neuropiline-1, l’infection par le SRAS-CoV-2 était plus importante que les cellules avec l’une ou l’autre des «portes» seules.

Daly et ses collègues ont montré que le SRAS-CoV-2 était capable d’infecter moins de cellules s’ils utilisaient une petite molécule appelée EG00229 ou des anticorps pour bloquer l’accès de la protéine Spike à la neuropiline-1.

Le récepteur de la neuropiline-1 aide le virus à infecter les cellules

En utilisant des méthodes similaires, une équipe dirigée par des chercheurs allemands et finlandais est arrivée aux mêmes conclusions que la première étude. Plus précisément, cette équipe a montré que la neuropiline-1 était essentielle pour que le virus SARS-CoV-2 pénètre et infecte les cellules.

En utilisant un anticorps pour bloquer une région de la protéine réceptrice de la neuropiline-1, les chercheurs ont montré que le SRAS-CoV-2 récolté à partir de patients COVID-19 ne pouvait pas infecter les cellules.

Dans une autre expérience, Ludovico Cantuti-Castelvetri de l’Université technique de Munich et ses collègues ont attaché des particules d’argent à des protéines Spike synthétiques fabriquées en laboratoire et ont découvert que ces particules étaient capables de pénétrer dans des cellules qui transportaient la neuropiline-1 à leur surface. Lorsqu’ils ont fait les mêmes expériences sur des souris vivantes, ils ont découvert que les particules d’argent pénétraient dans les cellules tapissant le nez. Les chercheurs ont été surpris de découvrir que la protéine Spike pouvait également pénétrer dans les neurones et les vaisseaux sanguins du cerveau.

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En utilisant des tissus d’autopsies humaines, Cantuti-Castelvetri et ses collègues ont noté que la neuropiline-1 était présente dans les cellules tapissant les voies respiratoire et nasale humaine, alors que la protéine ACE2 ne l’était pas. Cela démontre que la neuropiline-1 fournit une porte indépendante pour le virus COVID-19 pour infecter les cellules.

De plus, les cellules tapissant les voies nasales de patients COVID-19 qui étaient positifs pour la neuropiline-1 étaient également positives pour la protéine Spike. Ces résultats ont confirmé que Spike utilise la protéine neuropiline-1 pour infecter les cellules humaines dans les régions du corps où ACE2 n’est pas présent.

La neuropiline-1 peut bloquer les virus, le cancer et la douleur

Dans une découverte surprenante récemment rapportée par notre laboratoire, nous avons découvert que la protéine SARS-CoV-2 Spike a un effet analgésique. Encore plus surprenant a été la découverte que cette analgésie impliquait le récepteur de la neuropiline 1.

Nous avons démontré que Spike empêchait une protéine de se lier à la neuropiline-1, ce qui bloquait les signaux de la douleur et apportait un soulagement de la douleur. En effet, lorsque cette protéine, appelée Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) – qui est produite par de nombreuses cellules du corps – se lie à la neuropiline-1 dans des circonstances normales, elle initie le processus de signalisation de la douleur par des neurones excitants qui véhiculent messages de douleur.

Ainsi, le virus nous a révélé une nouvelle cible potentielle – le récepteur de la neuropiline-1 – pour gérer la douleur chronique. Maintenant, si nous pouvons déchiffrer comment la neuropiline-1 contribue à la signalisation de la douleur, alors nous pouvons la cibler pour concevoir des moyens de bloquer la douleur.

Dans notre laboratoire, nous profitons maintenant de la façon dont Spike utilise la neuropiline-1 pour concevoir de nouveaux inhibiteurs de la douleur. Dans ce rapport sur le serveur de pré-impression BioRxiv, nous avons identifié une série de nouveaux composés qui se lient à la neuropiline-1 d’une manière qui imite Spike. Ces molécules ont le potentiel d’interférer avec la fonction de la neuropiline-1, y compris l’entrée du virus SARS-CoV-2, et de bloquer les signaux de douleur et même la croissance du cancer.

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Plus de partenaires de danse à venir

Les études menées par Daly et ses collègues et Cantuti-Castelvetri et ses collègues déplacent notre attention collective sur la neuropiline-1 en tant que nouvelle cible potentielle pour les thérapies COVID-19.

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Ces études ont également des implications pour le développement de vaccins contre la protéine Spike. L’implication la plus importante est peut-être que la région de liaison à la neuropiline-1 de Spike devrait être ciblée pour la prévention du COVID-19. Parce qu’un certain nombre d’autres virus humains, y compris Ebola, VIH-1 et des souches hautement virulentes de la grippe aviaire, partagent également cette séquence signature de Spike, la neuropiline-1 peut être un médiateur promiscuité de l’entrée virale.

Mais il semble que le tango n’est pas encore terminé. Plus de partenaires de danse ont émergé. Il a également été démontré que PIKFyve kinase et CD147 – deux protéines – se lient à Spike et facilitent l’entrée virale. Reste à savoir si ces nouveaux partenaires occupent le devant de la scène ou jouent le second rôle de l’ACE2 et de la neuropiline-1.

Cet article est republié à partir de La conversation sous une licence Creative Commons. Lis le article original.

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