Les patients cancéreux ne répondaient pas au traitement. Puis ils ont eu une greffe de merde.

Pour certains patients cancéreux, une «greffe de caca» pourrait amplifier les effets positifs de l’immunothérapie, un traitement conçu pour rallier le système immunitaire contre les cellules cancéreuses.

Tous les patients atteints de cancer ne répondent pas immunothérapie médicaments. Par exemple, seulement environ 40% des patients atteints de mélanome, un type de cancer de la peau, tirent des bénéfices à long terme des médicaments, selon récent estimations. En essayant d’identifier les différences entre les patients qui répondent bien à l’immunothérapie et ceux qui ne le font pas, les scientifiques se sont concentrés sur un suspect probable: les micro-organismes vivant dans leurs tripes.

Maintenant, une nouvelle étude, publiée le 4 février dans la revue Science, s’ajoute aux preuves de plus en plus nombreuses que le fait d’avoir les bons microbes intestinaux peut améliorer la réponse d’un patient à l’immunothérapie, en aidant à arrêter la progression de la maladie ou même à réduire les tumeurs.

Dans l’étude, les scientifiques ont collecté des selles de patients atteints de mélanome qui ont bien répondu à l’immunothérapie, puis ont transplanté leurs excréments (et microbes) dans les intestins de 15 patients qui n’avaient jamais répondu aux médicaments auparavant. Après la greffe, six des 15 patients ont répondu à l’immunothérapie pour la première fois, montrant soit une réduction de la tumeur soit une stabilisation de la maladie qui a duré plus d’un an.

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«Les microbes semblent vraiment conduire les changements immunologiques que nous constatons chez les patients», a déclaré l’auteur de l’étude, le Dr Hassane Zarour, un immunologiste du cancer, co-responsable du programme d’immunologie et d’immunothérapie du cancer à l’Université de Pittsburgh Medical Center Hillman et professeur de médecine à l’Université de Pittsburgh. L’équipe a lié les changements de bogues intestinaux à des changements dans la croissance tumorale et système immunitaire; par exemple, certains des participants ont montré une augmentation des cellules immunitaires spécifiques et anticorps qui apparaissait dans leur sang.

Malgré les changements positifs observés chez certains patients, les transplantations fécales n’aideront probablement pas tous les patients dont le cancer résiste à l’immunothérapie, a déclaré Zarour. Dans la nouvelle étude, par exemple, neuf des 15 patients n’ont pas bénéficié du traitement. Dans le cadre de leurs recherches, l’équipe a commencé à passer au crible les différences entre ceux qui se sont améliorés après la transplantation et ceux qui ne l’ont pas fait.

Bugs intestinaux comme traitement du cancer

L’idée de combiner les greffes fécales avec l’immunothérapie est d’abord venue d’études chez des souris atteintes de tumeurs, dans lesquelles les rongeurs réagissaient différemment aux médicaments en fonction des microbes intestinaux qu’ils transportaient, selon Science Magazine. En modifiant les microbiomes intestinaux des souris – la collection de bactéries, de virus et d’autres microbes dans leur tube digestif – les scientifiques ont découvert qu’ils pouvaient améliorer cette réponse, mais ils ne savaient pas quels microbes faisaient la différence.

Cela dit, les réponses des souris à l’immunothérapie se sont améliorées après avoir reçu des matières fécales de patients cancéreux humains dont les tumeurs avaient rétréci sous immunothérapie. « Quand ils ont pris des souris non-répondantes et leur ont donné les bons bogues … ils pouvaient convertir les souris non-répondantes en souris répondantes », a déclaré Zarour.

D’autres recherches ont montré que lorsque les patients humains prenaient des antibiotiques, qui modifient le microbiome intestinal, ils étaient moins susceptibles de répondre à l’immunothérapie, ce qui prouvait davantage que les insectes intestinaux faisaient également une grande différence chez les humains.

Après avoir constaté les effets positifs des greffes fécales chez la souris, les scientifiques ont commencé à tester le traitement chez l’homme, en commençant par quelques petits essais cliniques.

En deux tel essais, dirigé par des chercheurs du centre médical Sheba à Ramat Gan, en Israël, les patients ont reçu à la fois des greffes fécales et des pilules orales contenant des selles séchées. Les patients ont ensuite pris des médicaments d’immunothérapie appelés «blocages des points de contrôle», qui essentiellement arrachent les freins des cellules immunitaires et aident à amplifier leur activité contre les tumeurs. Un sous-ensemble de ces patients, qui n’avaient auparavant pas répondu aux médicaments, a soudainement commencé à répondre.

La nouvelle étude de Zarour et de ses collègues fait écho à ces résultats positifs, mais elle commence également à aborder une question cruciale: Comment les insectes intestinaux amplifient-ils les effets de l’immunothérapie?

Pour répondre à cette question, l’équipe a analysé de près les microbes présents dans les échantillons de selles des donneurs et les receveurs, avant et après les transplantations fécales. L’équipe a également collecté des échantillons de sang et de cellules tumorales pour évaluer les réponses immunitaires des patients au fil du temps, et des tomodensitogrammes (CT) pour suivre la croissance tumorale. Ils ont ensuite utilisé l’intelligence artificielle pour trouver des connexions entre tous ces points de données.

Sur les 15 patients, neuf n’ont toujours pas répondu à l’immunothérapie après leur greffe. Mais sur les six qui ont répondu, un a montré une réponse complète aux médicaments de blocage des points de contrôle, ce qui signifie que leurs tumeurs ont tellement rétréci qu’elles n’étaient plus détectables; deux autres ont montré une réponse partielle, ce qui signifie que leurs tumeurs ont rétréci mais n’ont pas disparu, et trois n’ont montré aucune progression de la maladie depuis plus d’un an. Chez chacun de ces six patients, les microbes des selles du donneur ont rapidement colonisé leurs intestins, et plusieurs des nouveaux insectes qui étaient auparavant liés à des résultats positifs en immunothérapie ont augmenté en nombre.

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Ce changement dans les bactéries intestinales a déclenché une réponse immunitaire chez les six patients, car leur corps a commencé à construire des anticorps qui ont reconnu les nouveaux bogues; ces anticorps sont apparus dans leur sang. Bien que le lien entre les anticorps spécifiques aux bactéries et le cancer ne soit pas bien compris, on pense que certains de ces anticorps peuvent aider le système immunitaire à traquer les cellules tumorales, a déclaré Zarour.

« Les bogues qui ont augmenté chez les répondeurs étaient vraiment corrélés avec des changements immunologiques positifs », a-t-il déclaré. Ces patients ont également accumulé un plus grand arsenal de cellules T activées – des cellules immunitaires qui peuvent cibler et tuer les cellules cancéreuses – tandis que les substances qui suppriment le système immunitaire diminuent. Par exemple, une protéine appelée interleukine-8 (IL-8) peut invoquer des cellules immunosuppressives sur des sites tumoraux et donc atténuer les effets de l’immunothérapie; mais IL-8 a diminué chez les six patients répondeurs.

Liens entre l’intestin et le système immunitaire

Par comparaison, les cellules qui sécrètent de l’IL-8 augmenté chez les neuf patients n’ayant pas répondu à la transplantation fécale. Sur la base de ces nouvelles données, « IL-8 semble vraiment jouer un rôle critique dans la régulation des réponses des patients » au traitement en deux parties, a déclaré Zarour.

Par rapport aux six patients sensibles, les neuf autres ont également montré des réponses immunitaires moins prononcées à la greffe et des niveaux inférieurs des bactéries bénéfiques notées; certains avaient même des microbiomes intestinaux différents de ceux de leurs donneurs fécaux, suggérant que les bactéries ne prenaient pas le contrôle de leurs intestins comme on le voit chez les patients sensibles.

En général, «le microbiome intestinal n’est peut-être qu’une des nombreuses raisons pour lesquelles nous ne répondons pas à un traitement spécifique», a déclaré Zarour, de sorte que les transplantations fécales ne devraient pas fonctionner pour tout le monde. Cela dit, les changements immunitaires observés chez les six répondeurs, y compris la baisse de l’IL-8, donnent des indices sur les raisons pour lesquelles cela fonctionne pour certaines personnes.

À l’avenir, ces résultats devront être validés dans des groupes plus importants de patients atteints de mélanome, ainsi que d’autres patients atteints de cancer dont la maladie résiste à l’immunothérapie, a déclaré Zarour.

Bien que petit, le nouvel essai fournit « des preuves solides que la manipulation du microbiome peut apporter des avantages lorsqu’elle est ajoutée à l’immunothérapie contre le cancer », a déclaré le Dr Jeffrey Weber, oncologue médical et codirecteur du programme de recherche sur le mélanome à l’Université de New York Langone Health, qui n’a pas participé à la recherche. En supposant que ces résultats tiennent chez d’autres patients, cependant, les transplantations fécales ne sont peut-être pas le meilleur moyen d’introduire des microbes utiles dans l’intestin, a déclaré Weber dans un e-mail.

L’avenir pourrait résider dans l’ingestion des bactéries par voie orale, après qu’elles aient été lyophilisées, a déclaré Weber. Cette approche pourrait inclure quelque chose de similaire aux pilules orales utilisées dans d’autres essais, par exemple. Soit cela, soit les scientifiques pourraient isoler des métabolites spécifiques produits par les bactéries utiles et les utiliser comme médicaments, a déclaré Weber. «La grande question est de savoir quels métabolites des espèces bactériennes« favorables »sont réellement responsables des bénéfices», a-t-il déclaré.

Publié à l’origine sur 45Secondes.fr.