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Des scientifiques zooment sur le VIH dans un tube à essai et découvrent les étapes critiques de l’infection

Les scientifiques ont finalement recréé les étapes initiales de l’infection par le VIH dans un tube à essai, offrant une vue incroyablement agrandie du virus en action.

Les images étonnantes montrent une coquille en forme de cône de tuiles géométriques, appelée capside, qui se trouve au centre du virus et contient son matériel génétique, connu sous le nom d’ARN. Avant d’infiltrer une cellule, la capside est entourée d’une enveloppe de molécules grasses; cette enveloppe fusionne avec la cellule hôte pour laisser la capside à l’intérieur, où elle transporte ensuite l’ARN vers le noyau de la cellule. En chemin, l’ARN se réplique et une fois à l’intérieur du noyau, il envahit l’ADN de l’hôte.

En examinant de plus près ce processus de réplication, la nouvelle étude souligne que la capside elle-même joue un rôle essentiel dans l’infection et que des critères spécifiques doivent être remplis pour que le virus entrelace son génome avec celui de la cellule hôte.

Savoir comment recréer les étapes initiales de l’infection par le VIH « signifie que nous avons beaucoup plus d’outils pour disséquer le processus de réplication », a déclaré l’auteur de l’étude Wesley Sundquist, un éminent professeur de biochimie à l’Université de l’Utah Health. En particulier, l’étude, publiée le 8 octobre dans la revue Science, décrit un système acellulaire qui peut être utilisé pour étudier comment le VIH envahit le génome de l’hôte – un tel système pourrait «révolutionner les expériences VIH dans de nombreux laboratoires», Leo James, un chef de groupe du laboratoire de biologie moléculaire du MRC, qui n’était pas impliqué dans l’étude, a déclaré à 45secondes.fr dans un courriel.

« Avoir accompli tout cela est un véritable tour de force », a déclaré James. Au-delà de la recherche fondamentale, le système pourrait également aider à expliquer comment les médicaments expérimentaux qui ciblent la capside agissent pour limiter la réplication du VIH, a déclaré Sundquist dans un communiqué.

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Essais en éprouvette

Bien que les expériences en éprouvette capturent des aspects de l’infection par le VIH avec de superbes détails, elles ne peuvent pas recréer chaque étape du processus, a noté Sundquist. L’infection commence généralement lorsque la membrane externe du virus fusionne avec la membrane d’une cellule hôte, permettant à la capside et à ses entrailles de se faufiler à l’intérieur. Mais avec un système sans cellule, les auteurs ont dû contourner cette étape initiale.

Ils ont plutôt utilisé un composé trouvé dans le venin d’abeille, appelé mélittine, pour «perméabiliser» la membrane virale et libérer la capside contenue à l’intérieur.

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La capside du VIH contient de minuscules pores et, normalement, lorsqu’une particule virale flotte dans le cytoplasme d’une cellule humaine, elle capte les éléments constitutifs cellulaires de l’ADN, appelés désoxynucléotides triphosphates, qui sont déjà là, selon un rapport publié en 2017 dans le journal. La nature. En se déplaçant vers le noyau, la particule virale utilise ces éléments constitutifs pour faire des copies de brins complets d’ADN, grâce à une enzyme spéciale logée à l’intérieur de la capside. C’est ainsi que le virus copie son matériel génétique pour l’insérer ultérieurement dans le génome de l’hôte. Comment le virus « sait » quand commencer cette soi-disant transcription inverse est encore quelque peu mystérieux, mais des études suggèrent que les propriétés biochimiques de la cellule hôte agissent comme des signaux pour que la réaction commence.

Mais un tube à essai n’a pas automatiquement de blocs de construction ADN en solution, donc pour relancer la transcription inverse, les auteurs les ont ajoutés. «Cette méthode existe depuis un certain temps, mais il est difficile de faire en sorte que la réaction soit terminée», a noté James. Mais les auteurs de l’étude ont réussi à faire fonctionner correctement la transcription inverse; pour ce faire, ils ont appris que la capside doit rester pratiquement intacte tout au long du processus.

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Images de la capside du VIH prises par cryo-microscopie électronique (sur l'image de gauche) et modélisation moléculaire (sur l'image de droite)

Images détaillées de la capside du VIH prises par cryo-microscopie électronique (à gauche) et modélisation moléculaire (à droite) (Crédit image: Owen Pornillos, Barbie Ganser-Pornillos)

«La capside doit être en grande partie intacte, et elle doit être de la stabilité ou de la flexibilité appropriée, pour soutenir la transcription inverse», ce qui signifie que la capside doit être suffisamment liée pour ne pas s’effondrer lors de la transcription inverse, mais capable de s’ouvrir lorsque le capside pénètre dans le noyau, afin de libérer son ADN copié, a déclaré Sundquist. Heureusement, les scientifiques ont récemment découvert un moyen de maintenir la capside juste assez stable.

L’auteur de l’étude Owen Pornillos, professeur agrégé de physiologie moléculaire et de physique biologique à l’Université de Virginie, et ses collègues ont découvert qu’un composé appelé IP6 se ​​lie à la surface carrelée de la capside, ont-ils rapporté en 2018 dans la revue Nature. IP6 porte une charge négative, tandis que chaque tuile porte une charge positive du côté qui pointe vers le centre de la capside; puisque les opposés s’attirent, lorsque IP6 se ​​lie à la capside, cela aide à tirer les carreaux dans un arrangement plus serré et plus stable.

« Avant la découverte d’IP6, quelqu’un supprimait le [viral] enveloppe in vitro et tout s’effondrerait et ils ne pouvaient rien voir », a déclaré João Mamede, professeur adjoint au Département des agents pathogènes microbiens et de l’immunité à l’Université Rush, qui n’a pas participé à l’étude.

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L’IP6 est « assez abondant » dans les cellules, donc dans leurs expériences en éprouvette, les auteurs ont ajouté des concentrations similaires du composé à celles trouvées dans les cellules, a déclaré Sundquist. « C’était vraiment le truc », at-il ajouté. « Jusqu’à ce que nous le sachions, nous travaillions avec des capsides qui étaient beaucoup trop instables. »

diagramme d'une particule de VIH

Ceci est un diagramme illustratif d’une seule particule virale du VIH. Notez la membrane lipidique marquée (enveloppe), la capside, l’ARN viral et la transcriptase inverse, l’enzyme qui transcrit l’ARN en ADN. (Crédit d’image: Shutterstock)

Voir c’est croire

En utilisant des modèles informatiques de molécules et un microscope électronique, les auteurs ont pu voir littéralement que les 240 tuiles constituant la capside maintenaient leur structure en treillis stable tout au long de la transcription inverse. Au fur et à mesure que les brins d’ADN grossissaient, leurs extrémités passaient parfois à travers de minuscules espaces dans le tissage du treillis, ont noté les auteurs, et parfois des tuiles singulières pouvaient être vues se déloger tandis que le reste de la capside restait intact.

La capside peut avoir besoin de rester stable pour maintenir l’ARN et l’enzyme de transcription proches les uns des autres, a déclaré Christopher Aiken, professeur de pathologie, de microbiologie et d’immunologie à l’Université Vanderbilt, qui n’a pas participé à l’étude. L’enzyme a tendance à tomber de l’ARN pendant la transcription, donc « en gardant l’enzyme contenue, elle peut relier le modèle et continuer la synthèse d’ADN », a déclaré Aiken à 45secondes.fr dans un e-mail.

La transcription inverse étant terminée, les auteurs sont ensuite passés à l’étape suivante de l’infection: l’intégration, où l’ADN viral s’infiltre dans le génome de l’hôte. Ils ont introduit des brins d’ADN connus sous le nom de plasmides dans leurs tubes à essai, pour servir de mandataires pour l’ADN dans un noyau humain, mais l’intégration ne commencerait pas sans un ingrédient supplémentaire. Seuls des « extraits de cellules entières », un mélange de protéines et de molécules tirées de cellules, permettraient à l’ADN viral de pénétrer les plasmides.

À l’avenir, l’équipe espère identifier précisément les ingrédients des extraits cellulaires qui déclenchent l’intégration, a déclaré Sundquist. « Il y a probablement plus d’une chose », a-t-il noté. Un défi est que, dans les expériences en éprouvette, « il est toujours difficile de savoir si vous manquez quelque chose », a-t-il déclaré.

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L’une des limites de l’étude est qu’elle ne peut pas recréer parfaitement les conditions cellulaires, a déclaré James.

« Tout in vitro , aussi puissant soit-il, ne peut être utilisé que pour tester les composants que nous connaissons et que nous pouvons ajouter à la réaction », a déclaré James. Par exemple, dans les cellules réelles, la capside doit se rendre au noyau de la cellule, où se trouve l’ADN, et puis glisser à travers les portails connus sous le nom de pores nucléaires.Il peut y avoir des facteurs inconnus qui modifient la capside au cours de ce voyage, a noté Sundquist.

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Cela dit, le nouveau système sans cellule pourrait aider à révéler l’identité de ces facteurs inconnus, a ajouté Mamede. Les scientifiques peuvent maintenant faire des observations dans un environnement sans cellule, puis vérifier si le même comportement apparaît dans les cellules réelles, a-t-il déclaré.

En outre, le système pourrait être utile dans le développement de médicaments. « Vous pouvez tester [new drugs] plus facilement avec l’un de ces systèmes simplifiés qu’avec une cellule « , a déclaré Mamede à 45secondes.fr. » De cette façon, vous pouvez voir mécaniquement ce qu’il fait réellement au virus.  »

La société pharmaceutique Gilead Sciences a actuellement un nouveau médicament dans les essais humains qui cible spécifiquement la capside du VIH, selon ClinicalTrials.gov. Sur la base des premières données, le médicament semble modifier la capside à divers points d’infection, y compris pendant la transcription inverse. Sundquist a déclaré que l’étude sans cellules souligne que la capside est un «composant critique» de l’infection par le VIH et que la corruption de la capside peut limiter la capacité du virus à se multiplier.

Publié à l’origine sur 45secondes.fr.

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